메디칼타임즈=문성호 기자글로벌 제약‧바이오 업계의 항암제 개발 트렌드를 확인할 수 있는 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2024)가 현지시각으로 10일 내년을 기약하며 막을 내렸다.지난 5일(현지시간)부터 10일까지 미국 샌디에이고에서 개최된 행사에는 전 세계 기업과 임상 연구진들은 그동안 진행해 온 항암제 초기 연구 결과를 발표하며 미래 청사진을 제시한 상황.행사 이전부터 주목받았든 주요 약물들의 경우 희망적인 결과를 발표하며 성공 가능성을 점쳤으며, 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)와 이중항체로 대표되는 항암제 치료제 개발 트렌드도 재확인 했다.국암학회 연례학술대회(AACR 2024)가 지난 5일(현지시간)부터 10일까지 미국 샌디에이고에서 개최됐다.허가 기대 '크라자티‧린보셀타맙'이번 AACR에서 주목받은 약물이 있다면 올해 허가를 기대 받고 있는 '크라자티'와 '린보셀타맙'이다. 이들 두 치료제는 각각 '대장암'과 '다발골수종'에서 희망적인 연구 결과를 발표하며 큰 주목을 받았다.우선 브리스톨마이어스스큅(BMS)은 KRAS G12C 억제제 크라자티(아다그라십)와 전이성 대장암 표적치료제로 쓰이는 '세툭시맙'과 병용 효과를 확인한 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과가 공개했다.이번 연구는 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자 94명을 대상으로 크라자티와 세툭시맙 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 것이다. 여기서 'KRAS G12C 돌연변이'는 대장암의 약 4%에서 발생하며 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.연구 결과를 살펴보면, 1차 평가변수였던 객관적 반응률(ORR, overall response rate)은 34%였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 15.9개월로 나타났다.기존 표준 치료요법의 ORR이 1~6%, mPFS와 mOS가 각각 1.9~5.6개월, 4~10.8개월인 점을 고려했을 때 개선된 데이터다. FDA로부터 처방자 수수료법(PDUFA)에 따라 오는 6월 22일 허가 여부가 결정될 예정인 가운데 발표된 내용이라 희망적으로 해석된다. MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수발표를 맡은 텍사스대 MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수는 "이전에 치료를 받은 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자에 대한 치료 옵션은 제한적"이라며 "크라자티와 세툭시맙의 병용요법은 이전에 치료를 받은 KRAS G12C 변이 대장암 환자를 위한 잠재적인 새로운 표준 치료법이 될 수 있다"고 시사했다. 크라자티와 마찬가지로 오는 8월 허가 여부가 결정될 예정인 미국 리제네론의 '린보셀타맙'도 AACR을 통해 희망적인 임상 데이터가 공개되며 기대감을 키웠다. 현재 린보셀타맙은 FDA로부터 패스트트랙 지정을 받아 다발골수종 치료에 대한 우선 심사를 받고 있다. 현재 허가 검토 발표는 오는 8월로 예정돼 있다.AACR을 통해 리제네론은 재발·불응성(R/R) 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상1·2상(LINKER-MM1)을 공개했다. 린보셀타맙은 다발골수종 세포의 B세포 성숙 항원(BCMA)과 CD3 발현 T세포를 표적으로 한 이중항체다.  재발·불응성 다발골수종 환자 117명을 대상으로 11개월 간 추적 관찰한 결과 ORR이 71%로 1차 평가 변수를 충족했다. 임상에 참여한 환자 중 46%가 종양이 완전히 소실된 '완전관해(CR)'에 도달했다.전체 환자 중 62%가 '매우 우수한 부분관해(VGPR)' 이상을 달성했다. 중앙 반응 기간(DoR), 중앙 무진행 생존(PFS) 및 중앙 전체 생존(OS)에는 도달하지 못했다. 다만, 치료 12개월 시점에서 DoR 예상 확률은 78%, PFS 비율 69%, OS 예상 비율은 약 75%로 평가됐다.뉴욕 마운트시나이병원 순다르 자간나스(Sundar Jagannath) 다발골수종센터 소장은 "최소 24주 동안 치료를 받은 환자들 중 대다수가 매우 좋은 부분 반응을 보여 2주 간격에서 4주 간격으로 투여를 전환할 수 있었다"며 "이는 임상시험을 통해 직접 확인한 성과로 오는 8월 FDA의 결정이 기대된다"고 말했다.차세대 PARP억제제 사루파립아스트라제네카의 PARP(다중 ADT당 중합효소) 저해제 후보물질 '사루파립'도 이번 AACR에서 주목받은 것 중에 하나다.AACR에서는 상동재조합복구결함(Homologous Recombination Repair-deficient, 이하 HRD) 유방암 환자에서의 효과를 확인한 1/2상 임상 PETRA 연구 결과가 공개됐다.MD 앤더슨 암센터의 티모시 얍(Timothy A. Yap) 교수PETRA 연구는 이전 치료 경험이 있는 306명의 환자를 대상으로 사루파립의 안전성, 내약성, 유효성을 평가하는 다기관 1/2상 임상시험이다. 환자들은 매일 10~140mg의 사루파립을 투여 받은 가운데 추가 임상 개발을 위해 매일 60mg을 투여하는 것을 권장 복용량으로 정했다. 사루파립 60mg으로 치료받은 유방암 환자 31명 중 ORR은 48.4%, 반응 지속기간 중앙값(mDOR)은 7.3개월, mPFS는 9.1개월로 나타났다.모든 암종에 걸쳐 60mg 용량을 투여한 141명 환자 중 92.2%에서 이상반응이 관찰됐고, 12.1%의 환자가 심각한 이상반응을 경험한 것으로 나타났다. 사루파립과 관련된 부작용은 환자의 76.6%에서 관찰됐으며, 2.1%의 환자는 약물과 관련된 심각한 부작용을 겪었고, 3.5%의 환자는 치료를 중단했다.텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 티모시 얍(Timothy A. Yap) 교수는 "HRR 결핍 돌연변이가 있는 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암의 전임상 모델에서 유망한 종양 성장 억제를 보여줬다"며 "사루파립은 다른 PARP 억제제보다 독성이 낮기 때문에 더 높은 용량으로 투여할 수 있다"고 설명했다.이어 "사루파립에서 관찰된 낮은 용량 감소율은 관리하기 쉬운 안전성 프로파일을 시사한다"며 "환자가 최적의 용량에서 더 오래 투여 받을 수 있도록 해 장기적 혜택의 기회를 극대화할 수 있다"고 기대했다.차세대 ADC 약물 탄생할까여기에 최근 글로벌 항암제 시장에서 트렌드로 부상한 ADC 약물 후보의 임상결과도 공개됐다. 가장 관심을 모은 것은 미국 머크(MSD)의 TROP2 ADC '사시투주맙 타루모테칸(MK-2870)'이다. 해당 약물은 MSD가 중국 켈룬 바이오텍(Kelun Biotech)에 14억 1000만 달러 규모로 중국을 제외한 글로벌 권리를 사드린 차세대 ADC 후보물질이다.이번 AACR에서는 글로벌 항암제 트렌드로 부상한 ADC와 이중항체 기반 치료제가 각광을 받았다.(사진 출처  AACR)이번 AACR에서는 치료경험이 있는 진행성 위·위식도접합부(G/GEJ) 암 환자 41명을 대상으로 한 임상 2상 결과로, ORR 22%, 질병 통제율(DCR) 80.5%, DoR 7.5개월로 나타났다.3차례 이상 치료경험이 있는 환자들에 대한 하위분석 결과에서 PFS은 3.7개월, OS은 7.6개월이었다. 12개월간의 전체생존율은 32.6%였다.이 같은 결과에 바탕으로 MD 앤더슨 암센터(MD Anderson Cancer Center) 위 또는 위식도 접합부 선암종으로 이전에 최소 3개 라인의 치료를 받은 환자를 대상으로 사시투주맙 타루모테칸을 현재 표준 치료와 비교‧평가하기 위한 글로벌 3상 연구를 진행하기로 했다.

메디칼타임즈=문성호 기자브리스톨마이어스스큅(BMS)의 KRAS G12C 억제제 크라자티(아다그라십)가 대장암 치료옵션 확장 가능성을 확인했다.전이성 대장암 표적치료제로 쓰이는 세툭시맙과 병용했을 때 개선된 효과를 입증하면서 허가 기대감을 키웠다.BMS는 미국 샌디에이고에서 개최 중인 AACR에서 크라자티의 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과를 공개했다.5일부터 10일까지(현지 시간) 미국 샌디에이고에서 열리고 있는 미국암연구학회(AACR 2024)에서 BMS 크라자티의 임상1/2상 KRYSTAL-1 연구 업데이트 결과가 공개됐다.이번 연구는 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자 94명을 대상으로 크라자티와 세툭시맙 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 것이다. 여기서 'KRAS G12C 돌연변이'는 대장암의 약 4%에서 발생하며 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.연구 결과를 살펴보면, 1차 평가변수였던 객관적 반응률(ORR, overall response rate)은 34%였다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 15.9개월로 나타났다. 기존 표준 치료요법의 ORR이 1~6%, mPFS와 mOS가 각각 1.9~5.6개월, 4~10.8개월인 점을 고려했을 때 개선된 데이터다. 안전성 관련해서는 환자의 27.7%에서 3등급 이상의 치료 관련 이상반응이 발생한 것으로 나타났다. 이상반응으로 인해 환자의 29.8%가 크라자티 용량을 감량했다.발표를 맡은 텍사스대 MD앤더슨 암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수는 "이전에 치료를 받은 KRAS G12C 유전자 변이 대장암 환자에 대한 치료 옵션은 제한적"이라며 "해당 연구는 크라자티 단독요법과 크라자티, 세툭시맙 병용요법을 비교하기 위해 설계한 것은 아니다. 크라자티, 세툭시맙 병용요법이 과거 데이터에 비해 좋은 결과를 보였다"고 설명했다.이어 스콧 코펫츠 교수는 "크라자티와 세툭시맙의 병용요법은 이전에 치료를 받은 KRAS G12C 변이 대장암 환자를 위한 잠재적인 새로운 표준 치료법이 될 수 있다"고 시사했다.한편, BMS가 지난해 이를 보유한 미라티를 인수하면서 치료제 라인업에 추가한 '크라자티'는 KRAS G12C 돌연변이 표적치료제인 암젠 루마크라스(소토라십) 대항마로 꼽히는 약물이다.  BMS는 지난 2월 크라자티와 세툭시맙 병용요법을 과거 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 결장직장암 치료에 사용할 수 있도록 FDA가 적응증을 추가로 접수한 바 있다. 이번 AACR에서 발표된 KRYSTAL-1 연구가 바탕이 됐다는 점에서 비소세포폐암에 이어 추가적인 적응증 확대가 기대되고 있다.

메디칼타임즈=황병우 기자KRAS 변이 비소세포폐암 표적치료제 경쟁이 심화되고 있는 가운데 미라티 테라퓨틱스의 크라자티(성분명 아다그라십)가 유럽 경쟁의 장벽에 부딪혔다.크라자티 제품사진유럽 의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)는 지난 21일(현지시간) 크라자티의 조건부 허가에 대해 부정적인 입장을 발표했다.이번에 신청된 크라자티의 적응증은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자를 위한 표적 치료로 CHMP는 크라자티가 가진 위험성 대비 효과에 대해서는 인정했지만, 조건부 마케팅 허가에 대한 요구사항을 충족하지 못했다고 밝혔다.크라자티는 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 통해 긍정적인 유익성-위험성 프로파일이 입증됐다.이 시험에서는 이전에 백금 기반 요법 및 면역관문 억제제로 치료받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 116명을 대상으로 1일 2회 경구 복용하는 크라자티 600mg 캡슐을 평가했다.시험 결과 독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 고형암 반응평가 기준(RECIST v1.1) 객관적 반응률이 43%로 나타났고 환자의 80%는 질병 조절에 도달했다. 반응 지속기간 중앙값은 8.5개월이었다.또한 KRYSTAL-1 연구에서 임상 1/1b상 비소세포폐암 및 임상 2상 비소세포폐암 코호트를 포함한 통합 효능 분석 결과 크라자티 치료군의 객관적 반응률은 44%, 질병조절률은 81%, 반응 지속기간 중앙값은 12.5개월, 전체 생존기간 중앙값은 14.1개월로 분석됐다.미라티는 임상에서 환자 혜택을 검증한 만큼 이번 결정을 두고 "의견에 동의하지 않는다"는 입장을 밝힌 상태. 추후 공식 재심사를 신청한다는 계획이다.특히, 이미 암젠의 KRAS 억제제 루마크라스가 유럽에서 조건부 마케팅 승인을 받은 만큼 현재 크라자티의 임상결과로 조건부 허가를 받을 수 있다는 입장이다.이밖에도 EMA의 거부와 별개로 현재 일부 유럽 환자에게 의료전문가들의 개별요청으로 크라자티를 제공하고 있는 만큼 EU 회원국 환자들에게 조기접근을 위한 공급을 지속한다는 게 미라티의 입장이다.미라티 데이비드 믹(David Meek) CEO는 "유럽연합의 환자들에게 희망을 제공할 수 있는 크라자티의 잠재력에 대한 믿음을 변함없이 유지하고 있다"며 "환자들에게 크라자티를 제공하기 위해 EMA 및 CHMP와 계속 긴밀히 협력할 것"이라고 말했다.한편, 크라자티는 유럽 허가의 장벽에 부딪힌 것과 별개로 지난해 12월 미국 식품의약국(FDA)허가 이후 시장에서 영향력을 넓히고 있다.미라티에 따르면 크라자티는 지난 1분기 630만 달러의 매출을 올리며 기존 시장 예상치인 340만 달러를 넘겼다. 같은 기간 루마크라스는 2022년 4분기보다 23% 낮은 1400만 달러를 기록했다. 

메디칼타임즈=황병우 기자암젠과 미라티가 이끌고 있는 KRAS 억제제 시장에 릴리가 새로운 가능성을 바탕으로 도전장을 내미는 모습이다.릴리 CI릴리는 지난 17일(현지시간) 미국암연구학회(AACR 2023) 연례학술대회에서 KRAS G12C 억제제 후보물질 LY3537982 임상 1상 결과를 공개했다.이번 연구는 KRAS G12C 돌연변이 진행성 고형암에 대해 LY3537982 단독 또는 키트루다와 같은 PD-1억제제와 병용투여하는 방식으로 이뤄졌다.연구결과 총 84명의 환자가 참여한 단독투여 시험에서 LY3537982는 다양한 종양 유형에서 예비 효과성을 나타내며, 기존의 KRAS 억제제와 비교해 비슷한 효과성 결과를 보여준 것으로 분석됐다.키트루다와 병용투여의 경우 9명의 환자가 KRAS 억제제를 처음 투여 받았을 때 78%의 객관적반응률(ORR)을 보였으며, 4명 중 1명의 환자는 25%의 ORR을 나타냈다.또 릴리는 LY3537982의 안전성이 KRAS G12C 억제제를 이전에 복용한 환자들에서도 우수한 결과를 보였다고 설명했다.릴리의 종양학 부서 록소 온콜로지를 이끌고 있는 반 나든(Van Naarden) 박사는 "LY3537982가 더 높은 효능을 나타내는 이유가 10배 더 강한 효능으로 같은 클래스의 다른 약물보다 낮은 용량으로 투여할 수 있기 때문"이라며 "안전성프로파일 역시 기존의 약물보다 향상돼 더 많은 환자들이 장기간 치료를 받을 수 있을 것으로 예상된다"고 말했다.현재 릴리는  LY3537982의 좋은 결과가 지속될 경우, KRAS G12C 변이 폐암에서 일차 치료로 사용될 수 있을 것으로 전망하고 있다.이번 연구가 주목받는 이유는 암젠과 미라티도 개발에 어려움을 겪고 있는 KRAS G12C 억제제와 PD-1 억제제의 조합 치료에 대한 가능성을 언급했기 때문.기존에 KRAS 억제제와 PD-1 억제제의 조합 치료는 높은 안전성 문제를 가지고 있어 제한적인 효과를 보인다는 한계가 있었다.릴리는 LY3537982의 안전성이 우수하다는 점에서 KRAS 억제제와 PD-1억제제의 조합 치료에서 높은 효능을 보일 것으로 예상하고 있는 상태다.현재 릴리는 LY3537982의 대규모 임상 3상 연구를 계획하고 있으며, 이 연구를 통해 이 약물의 효과성과 안전성을 더 자세히 조사할 것으로 예상된다.이후 릴리는 KRAS G12C 변이 진행성 고형암의 일차치료로서 LY3537982의의 범위를 더욱 확대할 계획으로 아직 초기단계이지만 PD-1억제제와의 병용치료에서 높은 효과를 보일 경우 시장에서 차별성을 부여할 것으로 전망된다. 

메디칼타임즈=황병우 기자미국암연구학회 연례학술대회(AACR ANNUAL MEETING 2023)가 코앞으로 다가왔다. 암 분야 치료제는 물론 기초연구까지 새로운 연구 발표에 대한 기대감이 높은 상황.여기에 암 치료제 개발에 도전장을 던진 국내 제약바이오사들도 연구 발표계획을 공개하면서 미래 가능성과 움직임을 점칠 수 있는 기회가 될 것으로 예측되고 있다.특히, 적응증을 계속 늘리고 있는 면역항암제들이 지난해 말부터 1분기까지 공개된 연구의 세부데이터 공개를 예고하고 있어 신규 적응증이 향후 임상현장에 미칠 영향력을 가늠해 볼 수 있을 것으로 보인다.AACR(American Association for Cancer Research) 2023은 미국 올랜도에서 현지시간으로 4월 14일부터 19일까지 6일간 개최된다.AACR(American Association for Cancer Research) 2023은 미국 올랜도에서 현지시간으로 4월 14일부터 19일까지 6일간 개최된다.이번 AACR 2023에서는 면역치료제, 분자표적치료제, 백신, 보조요법(neoadjuvant) 등 다양한 치료접근법에 대한 논의가 이뤄질 예정이다.기존 면역항암제 적응증 확장 새 연구 눈길먼저 AACR이 주목하고 있는 대표적인 임상을 살펴보면 매년 적응증을 확장하고 있는 키트루다의 담도암 관련 임상 3상인 KEYNOTE-966 연구다.KEYNOTE-966 연구는 진행성 또는 절제 불가능 담도암(BTC) 1차 치료제로 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 항암화학요법의 병용요법을 평가 했으며 긍정적인 결과를 확보한 것으로 알려졌다.키트루다 제품사진임상시험 최종 분석에서 키트루다와 표준 화학요법(젬시타빈 및 시스플라틴) 병용요법은 진행성 또는 절제 불가능 담도암 환자의 1차 치료로서 전체 생존기간(OS)을 화학요법 단독 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미하게 개선시킨 것으로 입증됐다.이를 두고 MSD연구소 글로벌임상개발부 총괄 엘리아브 바 수석부사장은 "KEYNOTE-966 연구에서 도출된 총 생존율 결과가 새로운 치료대안을 긴급하게 필요로 하는 담도암 환자에게 유익하다는 점을 입증됐다는 점에서 고무돼있다"고 평가했다.또 16일(현지시간) 발표예정인 간세포암(HCC)환자를 대상으로 초기 간세포암 환자의 수술 후 보조요법으로 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)과 아바스틴(베바시주맙) 병용요법을 평가한 IMbrave050 3상 연구 결과역시 주목받는 연구 중 하나다.해당 연구는 재발 위험이 높은 간세포암 환자 662명을 대상으로 티쎈트릭+아바스틴 병용요법군과 적극적 감시군의 효능과 안전성을 평가했으며, 1차 목표점은 무재발 생존(RFS)으로, 주요 2차 목표점은 전체생존(OS), 재발까지의 기간, PD-L1 고발현군에서의 RFS 등으로 설정했다.로슈가 발표한 지난 1월 발표한 중간분석결과에 따르면 티쎈트릭+아바스틴 투여군은 적극적 감시군에 비해 1차 목표점인 무재발 생존(RFS)을 통계적으로 유의미한 개선을 보였으며, 안전성 프로파일은 티쎈트릭과 아바스틴에서 각각 발생한 것과 유사했다.현재 초기 간세포암 환자의 약 70~80%는 수술 후 재발을 경험해 수술 후 보조요법의 미충족 수요가 컸던 만큼 세부데이터를 통해 긍정적인 지표가 확인되면 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 간세포암 초기 치료 영역에서 활용폭이 넓어질 것으로 예측된다.이와 함께 주목받은 3개의 임상 3상 중 하나로 이름을 올린 연구는 AEGEAN로 절제 가능한 초기단계(2A기~3B기) 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 임핀지(성분명 더발루맙)의 가능성을 평가했다.임핀지 제품사진지난 3월 아스트라제네카의 발표에 따르면 절제 가능 초기(2A기~3B기) 비소세포 폐암 환자들을 대상으로 수술 전 선행 보조 항암화학요법과 임핀지 병용요법 그리고 수술 후 임핀지 단독보조요법이 항암화학요법 단독 대비 무사건 생존기간(EFS)이 통계적, 임상적으로 유의미하게 개선됐다.또한 최종 병리학적 완전반응(pCR)과 주요 병리학적 반응(mPR) 분석을 진행한 결과를 보면 앞서 발표됐던 결과들과 차이를 보이지 않았다.향후 AEGEAN 연구는 무질병 생존기간(DFS)과 총 생존기간(OS) 등의 핵심적인 이차적 시험목표를 평가하기 위해 당초 계획했던 대로 지속될 예정이다.베일 벗는 암 백신 모더나‧MSD 공동개발 성과 낼까?이와 함께 모더나와 MSD가 공동으로 개발하고 있는 항암 백신 후보물질 mRNA-4157/V940의 임상 2상 연구인 KEYNOTE-942 연구에 대한 세부 데이터가 공개될 것으로 보여 기대감을 키우고 있다.글로벌 제약사는 물론 국내 바이오벤처 역시 항암백신 개발에 열을 올리고 있는 만큼 기술 실현 가능성을 판가름할 수 있는 하나의 지표가 될 수 있기 때문이다.mRNA-4157/V940은 환자 DNA 서열의 고유한 돌연변이 정보에 따른 설계를 통해 최대 34개의 신생 항원을 생성할 수 있는 단일 합성 mRNA 물질이다. 이 물질이 최대 34개의 신생 항원을 만들어 암 발생을 막는다는 것.KEYNOTE-942 연구는 완전한 외과적 절제술을 받은 3~4기 흑색종 환자 157명을 대상으로 현재 승인돼 사용되고 있는 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙) 요법과 mRNA-4157/V940·키트루다 병용요법을 1년간 투여해 비교하는 방식으로 진행됐다. 모더나와 MSD가 공동으로 개발하고 있는 항암 백신 후보물질 mRNA-4157/V940의 임상 2상 연구가 공개될 예정이다.모더나·MSD의 발표에 따르면 mRNA-4157/V940·키트루다 병용요법은 키트루다 요법에 비해 환자의 재발 또는 사망 위험을 44% 감소시켰다.현재 유럽의약품청(EMA)은 미충족 수요가 큰 의약품 개발을 위해 개발자와 규제기관이 협력해 신속한 허가를 유도하는 프라임(PRIME) 트랙 대상으로 mRNA-4157/V940을 지정한 상태.세부 데이터 결과에 따라 회사가 계획하고 있는 올해 안에 임상 3상 연구 돌입과 대상 암종 확장 여부가 판가름 날 것으로 보인다.이밖에도 AACR 2023에서는 최근 허가를 받은 치료제가 등장하며 후속 치료제 등장이 기대되는 KRAS 돌연변이에 대한 현재와 미래에 대해 살펴보는 기회를 가진다.지난 AACR 2022에서는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암을 표적한 최초의 경구 치료제인 루마크라스가 2년 장기 유효성과 안전성을 입증한 결과를 공개한 바 있다.당시 암젠은 임상 결과 발표를 통해 KRAS를 억제하는 후발 치료제들의 개발이 진척을 이루고 있는 상황에서 선발주자의 입지를 다졌다는 평가를 받았다.또 여전히 암 치료에서 중요한 과제로 꼽히고 있는 암 조기 발견 및 차단에 대한 다양한 접근법에 대해 논의가 이뤄질 예정이다.

메디칼타임즈=황병우 기자새로운 KRAS 변이 비소세포폐암 환자를 위한 표적치료제가 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받으면서 암젠 루마크라스와 경쟁이 예고되고 있다..크라자티 제품사진미국 표적항암제 전문 제약사 미라티 테라퓨틱스는 FDA가 크라자티(성분명 아다그라십)를 이전에 최소 하나 이상의 전신요법을 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자를 위한 표적 치료 옵션으로 신속 승인했다고 12일(현지시각) 발표했다.이 적응증은 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속기간(DOR) 데이터를 기반으로 신속 승인됐다. 지속적인 승인 여부는 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있다.크라자티는 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 통해 긍정적인 유익성-위험성 프로파일이 입증됐다.이 시험에서는 이전에 백금 기반 요법 및 면역관문 억제제로 치료받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자 116명을 대상으로 1일 2회 경구 복용하는 크라자티 600mg 캡슐을 평가했다.시험 결과 독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 고형암 반응평가 기준(RECIST v1.1) 객관적 반응률이 43%로 나타났고 환자의 80%는 질병 조절에 도달했다. 반응 지속기간 중앙값은 8.5개월이었다.또한 KRYSTAL-1 연구에서 임상 1/1b상 비소세포폐암 및 임상 2상 비소세포폐암 코호트를 포함한 통합 효능 분석 결과 크라자티 치료군의 객관적 반응률은 44%, 질병조절률은 81%, 반응 지속기간 중앙값은 12.5개월, 전체 생존기간 중앙값은 14.1개월로 분석됐다.크라자티의 안전성 프로파일은 KRYSTAL-1과 KRYSTAL-12에 등록된 비소세포폐암 및 다른 고형종양 환자 366명에 대한 통합 모집단에서 평가됐다. 가장 흔한 이상반응은 오심, 설사, 구토, 근골격 통증, 간독성, 신장애, 부종, 호흡곤란, 식욕 감소 등이다. 이상반응으로 인해 약을 영구 중단한 환자 비율은 13%였다.미라티 테라퓨틱스의 데이비드 믹 CEO는 "FDA의 크라자티 승인은 KRAS G12C 변이를 가진 NSCLC 선암 조직 환자의 약 14%를 비롯해 KRAS G12C 변이를 가진 수많은 환자에게 긍정적인 발전"이라며 "KRAS G12C 변이 고형종양에 대한 다수의 단독요법 및 병용요법 연구를 포함한 크라자티 개발 프로그램을 계속 발전시키기를 기대한다"고 말했다.KRAS G12C는 비소세포폐암에서 가장 흔한 KRAS 변이이지만 환자를 위한 치료 옵션은 제한적이었다. 크라자티는 최초로 승인된 KRAS 억제제인 암젠의 루마크라스(성분명 소토라십)와 시장에서 직접 경쟁하게 될 예정이다.미라티는 크라자티 200mg 180정이 들어있는 한 병의 가격을 1만9750달러로 책정했다. 미라티는 유럽에서도 크라자티 판매 허가 신청서를 제출한 상태다.

메디칼타임즈=황병우 기자유럽종양학회 연례학술대회(ESMO Congress 2022)가 오는 9일(현지시각)부터 13일까지 5일간의 일정으로 개막한다.프랑스 파리에서 2년 만에 온·오프라인으로 개최되는 만큼 총 1913개의 초록과 76개의 포스터가 준비되는 등 성대한 학술 잔치를 예고한 상황. 특히, 항암 신약에 대한 임상 근거는 물론 암 치료에 새로운 패러다임으로 주목받는 AI 진단과 액체 생검, 고형암에 대한 CAR-T 치료제 활용 방안들이 다뤄지며 학계의 주목을 받고 있다. 일단 글로벌 제약사 중에서는 암젠의 루마크라스의 3상 임상 연구인 CodeBreak 200의 발표와 키트루다의 폐암 5년 장기추적 데이터 등 영역을 확장한 치료제의 근거에 이목이 쏠리고 있다.여기에 국내 제약바이오사들은 셀트리온, 에이치엘비(HLB) 등이 3상 연구결과를 발표한다는 점에서 어떤 성과를 거둘지 주목받고 있다.◆3상 효과 확인한 루마크라스 구체적인 성과는?먼저 눈길을 끄는 연구는 오는 12일 주요 발표에도 이름을 올린 암젠의 루마크라스(성분명 소토라십)의 3상 연구 CodeBreak 200다.전체 비소세포폐암 환자에서 약 3~4%로 소수만 차지하는 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암을 표적으로 한 치료제인 루마크라스는 CodeBreak100 2상 임상 결과를 토대로 미국은 물론 국내에서도 허가를 받았다.루마크라스 로고다만, 미국 식품의약국(FDA)에 3상 확증 임상인 CodeBreak-200 연구 결과를 제출해야 하는 것으로 알려진 만큼 이번 임상 결과를 두고 관심이 높은 상황이다.암젠은 지난 달 30일 CodeBreak 200 임상연구의 탑라인 데이터를 발표한 상태로 구체적인 데이터는 ESMO에서 공개될 예정이다.CodeBreak 200 글로벌 3상 임상연구는 이전에 최소한 백금계 화학항암요법과 면역항암제(면역관문억제제) 치료 경험이 있는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자 345명을 대상으로 루마크라스와 도세탁셀의 임상적 유효성과 안전성을 비교한 연구다.발표에 따르면 분석결과 루마크라스가 도세탁셀과 비교해 1차 목표였던 무진행 생존기간 측면에서 통계적으로 유의미하게 우월한 치료 효과를 보인 것으로 확인됐다.또 MSD가 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 항암화학요법을 병용한 '전이성 비편평 비소세포폐암과'와 '전이성 편평 비소세포폐암'의 1차 치료에 대한 5년 추적 데이터를 공개할 예정이다.키트루다와 항암화학요법을 병용한 환자의 18.4%가 5년 후에도 생존한 것으로 추정됐으며, 항암화학요법만을 시행한 그룹은 9.7%로 나타났다.이와 함께 키트루다와 항암치료를 받은 환자들은 중간 수명이 17.2개월이었지만 항암치료를 받은 환자들은 11.6개월로 분석됐다.수술 후 신장암 보조요법에서 기대를 받았지만 최종적으로 아쉬운 성적표를 받은 옵디보(성분명 니볼루맙)와 여보이(성분명 이필리무맙)의 병용요법 효과를 확인한 3상 연구인 CheckMate-914 연구의 파트A에 대한 발표도 이뤄질 예정이다.(왼쪽부터) 키트루다, 옵디보, 여보이 제품사진지난 7월 말 BMS는 신장암 수술 후 보조요법으로써 옵디보-여보이 효능을 평가하는 3상 CheckMate-914 연구가 1차 평가변수를 충족하지 못 했다고 밝힌 바 있다. 수술 후 보조요법은 1차적으로 수술 후 재발 위험을 낮추기 위해 이뤄지는 항암·전신요법 등을 말한다.CheckMate-914 연구는 파트A와 B가 있는데 이중 파트A는 국소 신장암 환자에서 옵디보-여보이 병용을 위약과 비교하는 것으로 1차 달성 목표였던 '무질병 생존율(Disease Free Survival, DFS)'에 대해 독립중앙심사위원회(Blinded Independent Central Review, BICR)가 평가한 결과 DFS 개선을 달성하지 못 했다는 최종 분석이 나왔다.이 같은 결과를 두고 BMS는 CheckMate -914 파트A 데이터에 대한 전체 평가를 완료하고 그 결과를 공유하겠다고 밝힌 상태다.이밖에도 릴리의 유방암 치료제인 버제니오(성분명 아베마시클립)와 내분비요법인 아로마타제 억제제를 병용한 3상의 전체생존기간에 대한 내용과 아스트라제네카의 PARP 억제제인 린파자(성분명 올라파립)의 BRCA 변이 진행성 난소암 환자의 1차 유지요법에 대한 린파자의 7년 전체생존기간 데이터 등이 발표될 예정이다.◆기대주 떠오른 국내 바이오사들도 잇따라 '출사표'현재 가장 많은 관심을 받고 있는 바이오사는 자체 개발한 '리보세라닙'과 항서제약의 '캄렐리주맙'을 간암 1차 치료제로 병용한 3상 결과를 발표하는 에이치엘비(HLB)다.이번 발표는 위장·소화기관 주제 세션에서 진행할 예정으로 지난 5월 HLB는 1차 유효성 지표인 전체 생존기간(OS)과 무진행생존기간(PFS)을 모두 충족했다는 톱 라인 결과를 전한 만큼 세부 내용 발표에 관심이 쏠리고 있다.특히 최근 글로벌 제약사들이 동일 단계 임상에서 전체 생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS) 등 주요 지표 통계적 유의성을 확보하지 못해 HLB 임상 결과에 더욱 관심이 쏠린 상황이다.HLB는 연내 목표로 하고 있는 품목허가 신청 전 참가하는 마지막 학회로 세부 데이터들이 공개되는 만큼, 내부적으로도 기대를 하고 있다는 설명이다.또 셀트리온은 최근 비소세포폐암 치료제 아바스틴 바이오시밀러 '베그젤마(CT-P16)'의 글로벌 3상 후속결과를 발표할 예정이다.베그젤마는 전이성 직결장암, 비소세포폐암 치료제로 '트룩시마' '허쥬마'에 이은 셀트리온의 세 번째 항암 항체 바이오시밀러로 이번 발표는 베그젤마와 오리지널 의약품(아바스틴)과의 비교 임상에서 유사성을 확인한 생존분석 및 안전성 데이터를 선보일 계획이다.네오이뮨텍, 유럽 ESMO GI에서 포스터 공개 모습.(네오이뮨텍 제공)이밖에도 에이비온과 네오이뮨텍 그리고 제넥신이 임상 2상 단계의 데이터를 공개하면서 향후 파이프라인 기대치를 키울 전망이다.제넥신의 발표는 임상을 진행한 이성종 서울성모병원 교수가 발표를 맡아 자궁경부암 치료용 DNA 백신 'GX-188E'(성분명 티발리모진 테라플라스미드)와 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)의 병용임상시험 2상 최종 결과 내용이 공개된다.이번 발표는 최종 60명을 대상으로 진행했던 항종양 반응과 안전성 평가에 대한 2상 최종 결과를 발표할 예정이다.네오이뮨텍은 고형암 치료제로 개발 중인 'NIT-110'의 2a상 세부 데이터를 공개하는데, 췌장암, 대장암, 난소암 등 대장암에 대한 세부 데이터를 공개해 작용 기전의 근거를 제시한다는 계획이다.에이비온은 간세포성장인자수용체(c-MET) 타깃 항암제 'ABN401'과 관련한 다양한 결과를 공개한다.처음으로 공개되는 비소세포폐암 환자 대상 임상 2상 데이터와 함께 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 저해제와의 병용 비임상, 유방암에서 c-MET 치료제의 확장 가능성에 대한 포스터 발표가 이뤄진다.

메디칼타임즈=황병우 기자"질병을 알고 원인을 알면 치료가 가능할 것이라고 생각했지만 KRAS G12C 변이 폐암을 치료하는데 40년이라는 시간이 걸렸다. 긴 터널을 지나 치료제가 나온 만큼 임상현장에서 새옵션으로 자리매김 할 것이라고 본다."지난 2월 식품의약품안전처로부터 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가받은 '루마크라스(성분명 소토라십)'가 8월 출시를 목표로 시장 진입을 준비하면서 관심을 모으고 있다.전체 비소세포폐암 환자에서는 약 3~4%정도로 소수를 차지하고 있었지만 그동안 치료옵션이 없어 예후가 좋지 않았던 만큼 의미 있는 성과라는 게 전문가의 의견.암젠코리아는 5일 서울 더플라자호텔에서 루마크라스의 국내 출시를 앞두고 개최한 간담회를 통해 성과와 역할을 짚었다.암젠코리아는 5일 서울 더플라자호텔에서 루마크라스의 국내 출시를 앞두고 개최한 간담회를 통해 성과와 역할을 짚었다.루마크라스는 KRAS G12C 비소세포폐암 환자를 대상으로 식약처 허가를 받은 최초의 표적 치료제다. KRAS는 비소세포폐암을 포함한 여러 암종에서 발견되는 주요 종양 유전자 중 하나로 비소세포폐암에서는 전체 유전자 변이의 약 25%를 차지한다. 아시아 환자에서는 EGFR 다음으로 흔하게 발생하는 변이 유전자로 알려졌다.허가의 배경이 된 CodeBreaK100 2상 임상연구를 보면 완전관해 및 부분관해를 포함한 객관적 반응률(ORR)은 37.1%였으며, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.8개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 12.5개월로 나타났다.여기에 최근 공개된 2년 장기 데이터에서는 40.7%의 객관적반응률(ORR)과 함께 12.3개월의 반응지속기간 중앙값(mDOR)을 보여 루마크라스 치료에 대한 신뢰도를 더 높였다.이날 발표를 맡은 삼성서울 혈액종양내과 안명주 교수는 "루마크라스 치료가 가능한 환자는 기존에는 치료차수가 증가할수록 생존율이 떨어지는 등 예후가 불량했다"며 "루마크라스 기전 특성상 돌연변이 단백질을 비활성 상태로 고정해 내약성도 우수하다고 본다"고 밝혔다.안명주 교수이어 안 교수는 "임상현장에서 사용이 가능해지면 이후 표적치료제의 문제인 내성의 극복과 1차치료로 앞당겨지는 과제가 있을 것으로 본다"며 "여러 병용요법이 진행되고 있어 다양한 연구를 통해 새로운 치료전략을 제시할 수 있을 것"이라고 언급했다.안 교수는 말처럼 현재 루마크라스는 이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자에서 사용할 수 있다.즉, 1차치료 이후 2차 혹은 3차치료로 루마크라스를 사용이 가능하지만 최근 치료 트렌드가 혁신 신약을 보다 앞쪽 차수로 당기는 것이 고려되는 만큼 이를 위한 노력도 필요하다는 의견이다.그는 "제일 좋은 약을 먼저 써야하고 이를 고려했을 때 추후에는 루마크라스가 1차치료에도 사용될 것으로 전망한다"며 "다만 2차치료시 반응률 37%가 1차치료시 얼마나 될지는 과제로 이를 위해 여러 병용요법 임상이 진행 중이다"고 설명했다.일례로 현재 1차 치료에서 PD-L1 발현율 50% 이상인 진행성 비소세포폐암에서 면역항암제 급여가 적용되는데, 루마크라스는 PD-L1 발현 음성이어서 면역항암제 효과가 떨어지는 환자를 대상으로 면역항암제와 병용요법을 시험 중이라는 설명.특히 KRAS 변이 환자 중 20%는 STK11 변이를 함께 보이는데, 이 환자들에서 면역항암제 효과가 떨어지는 특징을 보이고 있어 향후 PD-L1 발현 음성이면서 STK11 변이가 있는 환자에서 루마크라스 병용요법이 효과를 발휘할 수 있으리란 기대다.이밖에도 안 교수는 KRAS 변이의 특성상 적절하게 변이를 찾아내는 노력도 임상현장에서 이뤄져야한다고 강조했다.안 교수는 "루마크라스는 1차치료 실패 후 2차, 3차치료로 허가가 돼있어 변이를 확인하고 치료제를 사용하기까지 여유는 있는 편"이라며 "하지만 아직까지 NGS검사를 하기까지 허들이 있는 경우도 있어 이런 환경은 개선이 필요할 것으로 본다"고 말했다.한편, 루마크라스는 오는 8월 출시를 목표로 의료기관 약사위원회(DC· drug commitee)를 통과하는 소위 랜딩절차를 밟고 있다.암젠에 따르면 이미 출시 이전 랜딩 작업이 마친 병원도 있는 상태로 KRAS G12C 환자가 이미 있는 병원도 존재하는 만큼 빠르게 절차를 마무리 하겠다는 계획이다.암젠 김미승 상무는 "이미 환자가 있는 병원도 있어 루마크라스의 접근성을 높이기 위해 여러 노력을 기울이고 있다"며 "국내 급여전략은 논의를 진행하고 있지만 이제 허가를 받고 출시하는 만큼 급여전략을 논의하기는 어렵다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=황병우 기자KRAS G12C 변이 비소세포폐암을 표적한 최초의 경구 치료제인 루마크라스가 2년 장기 유효성과 안전성을 입증했다.특히, 암젠이 이번 임상 결과 발표를 통해 KRAS를 억제하는 후발 치료제들의 개발이 진척을 이루고 있는 상황에서 선발주자의 입지를 다졌다는 평가다.AACR은 지난 8일(현지시간)부터 개최됐다.암젠은 지난 8일부터 열린 2022 미국암학회 연례학술회의(AACR Annual Meeting)에서 루마크라스의 CodeBreaK 100 1/2상 임상시험에 대한 2년 장기 유효성과 안전성 결과를 10일(현지시간) 발표했다.루마크라스는 폐암 발생에 관여하는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 선택적으로 억제할 수 있는 최초의 경구용 표적치료제다.국내에서는 지난 2월 KRAS 표적 치료제 최초로 이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인환자에서 사용하도록 허가받았다.이번에 발표된 루마크라스의 연구 데이터는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 표적 치료제 중 가장 오랜 기간 동안 추적 관찰된 최초이자 유일한 자료는 점에서 의미가 있다CodeBreaK100 임상연구는 이전에 항암화학요법 또는 면역항암제 치료 경험이 있는 KRAS G12C 변이 고형암 환자 중 1상 및 2상에 참여한 비소세포폐암 환자 174명을 2년간 분석한 결과로, 이 중 172명이 기저상태에서 측정 가능한 병변을 가지고 있었다.임상 결과 연구 환자군에서 완전관해(CR) 및 부분관해(PR)를 포함한 객관적 반응률(ORR)은 40.7%, 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 12.3개월이었으며 질병조절율(DCR)은 83.7%로 나타났다.무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.3개월, 전체생존기간(OS)은 12.5개월로 확인됐다. 또 치료 2년 시점에 전체 연구 참여 환자의 32.5%가 생존한 것으로 조사됐다.이밖에 장기 추적에서 기존에 없었던 새로운 이상반응에 대한 보고는 없었던 것으로 확인됐다.암젠의 글로벌 개발 담당 모로(Morrow) 부사장은 "이번 연구에서 확인된 전반적인 생존을 기반으로 후속 연구화를 장기화함으로서 효과와 내구성 등 궁극적인 영향을 계속 보고자 한다"고 밝혔다.루마크라스는 미국 식품의약국(FDA)이 지난해 5월 승인을 한 이후 4분기에 4500만달러(약 554억원)의 매출을 올렸지만 기존에 시장에서 예상했던 6200만달러(763억원) 보다는 아쉬운 성적을 남겼다.하지만 이번 연구 결과가 첫 KRAS 변이 표적치료제로서 입지를 다지는 기회가 될 것이라는 판단.현재 암젠은 루마크라스의 장기데이터 효과 확인 외에도 다른 적응증으로 치료효과 확장을 꾀하는 중이다. 앞서 치료한 KRAS G12C 변이 비소세포폐암에서 도세탁셀과 비교한 확인 임상시험인 CodeBreaK 200은 올 하반기 결과가 나올 것으로 전망되고 있다.암젠코리아 의학부 김수아 전무는 "루마크라스는 최초로 개발·승인된 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 표적치료제라는 기록에 이어 최장기 연구 결과를 발표하는 기록을 달성하게 됐다"며 "루마크라스의 치료적 혜택을 확인하기 위한 다양한 임상연구가 진행 중으로 표적 치료의 기회가 없었던 KRAS 변이 환자들의 치료 환경을 개선할 수 있는 새로운 희망의 근거를 쌓아 나갈 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자암젠코리아는 식품의약품안전처로부터 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제 '루마크라스(성분명 소토라십)' 허가를 획득했다고 15일 밝혔다.루마크라스는 이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인환자에서 사용할 수 있다.루마크라스는 KRAS G12C 비소세포폐암 환자를 대상으로 식약처 허가를 받은 최초의 표적 치료제다.KRAS는 비소세포폐암을 포함한 여러 암종에서 발견되는 주요 종양 유전자 중 하나로 비소세포폐암에서는 전체 유전자 변이의 약 25%를 차지한다. 아시아 환자에서는 EGFR 다음으로 흔하게 발생하는 변이 유전자로 알려졌다.이번 식약처 허가는 KRAS G12C 변이가 확인된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 124명을 대상으로 진행된 CodeBreaK100 2상 임상연구를 바탕으로 이뤄졌다.임상에 참여한 환자들은 모두 이전에 진행한 항암화학요법 혹은 면역항암제 치료 이후 재발한 상태였으며, 임상 결과 완전관해 및 부분관해를 포함한 객관적 반응률(ORR)은 36%였다.루마크라스 환자군의 82.3%에서 종양 수축이 관찰됐으며, 반응을 보인 전체 환자의 최대 종양 수축률 중앙값은 60%로 일관되게 높은 치료 효과를 보였다.그간 KRAS G12C 변이를 가진 비소세포폐암 환자는 표준 치료법에 내성을 가지는 경우가 많아 다른 폐암 환자 대비 수술이나 항암화학요법 치료에서 상대적으로 낮은 생존율을 보여 왔다.루마크라스는 폐암 발생에 관여하는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 선택적으로 억제할 수 있는 최초의 경구용 치료제로 종양의 성장을 촉진하는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 비활성 상태로 고정해 정상 KRAS 유전자에는 영향을 주지 않고 발암 신호를 효과적으로 차단한다.안명주 삼성서울병원 교수는 "KRAS G12C 변이 비소세포폐암은 새로운 치료 옵션의 발굴이 절실했던 분야로 다른 유전자 변이와 달리 표적 치료제가 없었던 영역"이라며 "루마크라스가 현장에 도입되면 환자들의 예후 개선에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다.또 암젠코리아 노상경 대표는 "지난 40여 년 간 신약의 부재로 미충족 수요가 높았던 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 영역에서 암젠이 최초(first-in-class)로 개발한 표적 치료제인 루마크라스가 허가를 받게 돼 뜻 깊게 생각한다"며 "그 동안 표적 치료 기회가 없었던 KRAS 변이 비소세포폐암 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있기를 바란다"고 말했다.  

메디칼타임즈=원종혁 기자 대장암을 비롯한 췌장암, 비소세포폐암에서 흔하게 보고되는 것으로 알려진 'KRAS 유전자 변이'는 1964년에 처음 발견됐다. 암 변이 유전자 중에는 최초 발견이었기에 그동안 KRAS를 표적하기 위한 다양한 시도들이 거듭됐으나, 결과는 기대에 못미쳤던게 사실. 실제 40년 이상 오랜기간이 흘렀음에도 현재까지 KRAS를 표적하는 치료제는 개발되지 않았고, 여전히 표적 치료제에 대한 환자와 의료진 모두의 미충족 수요(unmet needs)가 상당히 높은 분야로 꼽히는 것이다. 이러한 문제는, 전체 폐암 환자의 약 80~85%에서 보고되는 가장 흔한 형태인 비소세포폐암 분야에서 특히 두드러진다. 최근 10년새 비소세포폐암에선 ALK, ROS1, EGFR 등 암변이를 일으킬수 있는 잠재능력을 가진 종양유전자(oncogene)들과, 각 유전자를 표적하는 항암신약들이 진입하면서 치료환경이 크게 개선됐지만 KRAS 변이 폐암 환자만큼은 예외에 속했기 때문이다. ALK, EGFR, ROS1 등 기존 비소세포폐암에서 확인된 종양유전자들과 비교했을 때에도, 해당 KRAS 변이를 보이는 환자들의 5년 생존율이 지극히 낮게 나온다는 것도 해결과제이다. 최근 메디칼타임즈와 만난 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "EGFR, ALK, ROS1 등은 이미 표적 치료제가 존재하다보니 환자의 생존기간이 긴 편이다. EGFR의 경우 약 3년 정도, ALK는약 4년, ROS1도 4년 이상 생존기간이 확인된다"면서 "반면 KRAS는 표적 치료제가 없다보니 바이오마커 여부와 관련없는 항암화학요법 등 치료를 선택할 수 밖에 없으며, 생존기간도 10~15개월 정도에 그치기 때문에 환자들과 의료진의 미충족 수요가 높다"고 강조했다. 이렇게 여타 종양유전자보다 빨리 발견됐지만, 40여년이 지나도록 표적 치료제 개발이 까다로웠던 이유로는 분자 구조적인 특징과도 결부돼 있다. 안 교수는 "KRAS는 다른 종양유전자와는 차이가 있다. 일반적인 유전자는 세포막에 위치한 수용체를 억제하기 때문에 ATP 결합과 관련있는 반면, RAS는 세포막이 아닌 세포질에 있다"면서 "RAS는 신호전달 시그널을 받은 후 활성화되기 때문에 ATP가 아니라 GTP랑 결합하는데 활성화가 되기에는 GTP 바인딩의 결합력이 굉장히 약하기 때문에 이를 억제하는 물질을 만드는게 매우 어렵다"고 밝혔다. 그러면서 "2013년, GTP와 RAS가 결합하는 포켓이 발견되면서 이후 약제 개발이 시작됐고 상대적으로 연구개발이 늦게 진행된 분야"라고 덧붙였다. "여러 표적치료제 개발 중, 유전자검사 치료 대기시간 해결도 과제" 비소세포폐암에서 KRAS 변이와 관련한 국내 환자 유병률을 보면, 아직 확실한 데이터가 많지는 않은 상황이다. 서구보다는 아시아 환자의 유병률이 낮은 것으로 알려졌지만, 삼성서울병원에서 2014~2018년까지 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS) 검사를 진행한 환자를 분석한 결과, 601명 중 55명에서 KRAS 유전자가 발견됐다. 안 교수는 "환자 평균 연령은 60~65세였으며, 70%의 환자가 남성, 70%가 흡연 환자인 것으로 나타났다"며 "전체 비율을 계산해보면 9.1% 정도이다. 이와 관련해 현재 우리나라를 포함해 태국, 대만, 중국, 일본, 필리핀, 홍콩, 싱가포르 등 자료를 모아서 동양권에서의 KRAS 유병율을 조사하고 있다"며 "내년 1월 세계폐암학회에서 발표할 예정"이라고 발혔다. 현재 KRAS 유전자를 확인할 수 있는 방법으로는 차세대 염기서열 분석검사(NGS) 검사 등이 놓인다. 여기서 유전자 진단 측면에서 풀어야할 과제도 나온다. 안 교수는 "어떻게 하면 조직을 적게 채취하면서 빠르게 검사할 수 있을지에 대한 고민이 있다. 현재 EGFR, ALK, BRAF, ROS1 검사시에는 보험급여 지원이 된다. 만약 KRAS 표적 치료제가 출시된다면 KRAS 또한 유전자검사를 진행해야 하는데, 관련 유전자검사를 다 하기에는 채취한 조직이 모자랄 가능성이 있다"고 지적했다. 더불어 차세대 염기서열 분석검사(NGS)는 약 300개 유전자에 대한 내용을 동시에 확인할 수 있다는 장점은 있지만 결과 통보까지 평균 4~6주가 소요된다. 한 달정도 기다려서 유전자 검사 결과를 확인한 이후에 치료를 시작할 수 있게 되는 셈인데, 이렇게 치료 대기 시간이 발생할 수 밖에 없다는 것이다. 안 교수는 "환자에게 맞는 좋은 치료를 시작하기 위해서는 유전자 검사가 필수"라면서 "현재 KRAS 뿐만 아니라 여러 표적 치료제가 개발 중이기 때문에 향후에는 최소 7~8가지 유전자를 동시에 파악할 수 있는 검사법이 필요한데, 이러한 방법에 대해 고민하고 있다"고 전했다. 끝으로 "최근의 임상 상황을 비추어봤을때 현행 NCCN 가이드라인에는 7개 유전자가 포함되어 있는데, EGFR Exon20, HER2, KRAS가 내년에 새롭게 포함될 것으로 예상한다"며 "향후에는 폐암에서 총 10가지 유전자에 대한 검사가 진행될 것으로 기대한다"고 말했다. 다음은 안명주 교수와의 일문일답. Q. KRAS 유전자가 변이를 통해 어떻게 암을 발생시키는가. -RAS 유전자는 크게 KRAS, NRAS, HRAS 세 가지 종류가 있다. 이 중에서 P21-ras 단백질은 GTP와 GDP 사이에서 스위치 역할을 한다. RAS가 GDP와 결합하면 비활성화 상태이지만, GTP와 결합하면 활성화 상태가 되면서 하위 신호전달체계에 매우 중요한 역할을 하게 된다. KRAS는 세포의 분화, 증식, 생존 등에 굉장히 중요한 역할을 하는 단백질인데, 이 유전자에 돌연변이가 생기면 GTP가 GDP로 가수분해가 되지 않고비정상적으로 활성화가 된다. 즉 세포 성장 신호가 지속적으로 전달돼, 세포가 계속 자라게 되면서 암이 발생한다. KRAS 유전자 변이는 대장암, 췌장암, 비소세포폐암에서 가장 많이 발견된다. 비소세포폐암의 경우 서구에서 약 30% 정도, 아시아 및 국내에서는 10% 이내의 환자가 발견되고 있다. Q. 특징에 따라 G12C, G12D, G12V 등 다양한 변이를 보이는 것으로 알고 있다. 이 중 비소세포폐암에서 빈번하게 확인되는 변이 유전자는 무엇인가? -KRAS 유전자 변이는 보통 코돈(codon)에서 발생하는데 일반적으로 12번, 13번, 61번에서 돌연변이가 많다. 특히 12번 코돈에서 돌연변이가 가장 많은데, 이 중 G12C가 전체 KRAS 변이 유전자의 약 40%정도를 차지한다. G12C를 좀 더 구체적으로 설명하자면, KRAS 유전자의 코돈(codon) 12 위치에서 아미노산 글라이신(Glycine)이 시스테인(Cysteine)으로 변환됐다는 것을 뜻한다. KRAS는 G12C 뿐만 아니라 G12D, G12V 등 다양한 변이가 있는데, 아미노산 하나가 바뀌면서 여러 종류의 변이가 발생하고 이에 따라 치료 예후도 달라진다. 게다가 KRAS뿐만 아니라 다른 변이 유전자도 가지고 있는 환자라면 또 다른 예후를 보인다. G12C는 여러 KRAS 변이 유전자 중 높은 비율을 차지하기도 하지만, 현재 개발 중인 KRAS 표적 치료제가 G12C를 표적하기 때문에 전세계적으로 G12C 변이에 초점을 맞추고 있다. Q. 최근 학회에선 KRAS 관련 임상 데이터들이 다양하게 발표되고 있다. 최근 진행된 ESMO에서도 KRAS G12C 억제 신약 후보물질 임상결과가 주목을 받았다. -2019년 세계폐암학회에서 AMG510(성분명 소토라십)의 임상 1상 데이터가 발표됐다. 해당 임상에는 비소세포폐암 뿐만 아니라 췌장암, 대장암 등에서 KRAS 변이를 가진 환자가 포함됐다. 임상에 참여한 비소세포폐암 환자 10명 중 5명에서 반응률이 있었다. 그전까지 KRAS를 표적하는 치료제가 전혀 없었기 때문에 50% 반응률을 보였다는 점에서 굉장히 획기적인 결과라고 생각했다. 올해 유럽임상종양학회(ESMO 2020)에서 발표된 임상 내용도 굉장히 고무적이다. KRAS G12C 변이를 가진 비소세포폐암 환자 53명을 대상으로 소토라십을 사용했더니 무진행생존기간(PFS)이 6.3개월, 반응률(OR, Complete or Partial Response)은 32.2%인 것으로 확인됐다. 해당 임상은 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 실렸다. 현재는 기존 항암화학요법 대비 효과를 확인하는 3상임상을 진행 중이다. Q. 여러 암종에서 각광을 받고있는 면역항암제를 KRAS 환자에 사용할 경우, 치료 효과가 어떠한가? -EGFR, ALK, ROS1 등 종양유전자(oncogene)로 인해 생긴 폐암 환자들의 경우, 면역항암제 효과를 거의 확인할 수 없다. 대부분 반응률이 10% 이하로 확인된다. 반면, KRAS는 면역항암제 병용 사용시 반응률이 20% 정도 수준으로 나타난다. 비교적 예후가 좋은 편이다. 때문에 현재 소토라십도 면역항암제와 병용요법으로 임상 준비 중인 것으로 알고 있다. Q. 앞으로 KRAS 변이 비소세포폐암 치료 환경 변화를 어떻게 전망하시나. -KRAS는 기존 확인된 종양유전자인 ALK, ROS1, EGFR 등과는 조금 다른 특성을 보인다. 분자 구조의 차이로 인해 오랫동안 약제 개발이 매우 어려운 분야였기 때문이다. 현재 KRAS를 표적하는 치료제가 없기 때문에 환자들은 항암화학요법 등 바이오마커와 관계없이 사용 가능한 치료를 받고 있다. 때문에 KRAS를 표적하는 새로운 치료제를 매우 기대하고 있다. 현재 KRAS 표적 치료제가 개발중인 만큼 치료 효과를 어떻게 높일 것인가, 1차 치료에서는 어떻게 사용할 것인가, 어떤 약제와 병용할 때 더 높은 효과를 보일 수 있는가 등다양한 임상 연구가 진행될 것으로 기대된다. KRAS에 대한 환자와 의료진의 미충족 수요가 매우 높았던 만큼, 이를 표적하는새로운 옵션을 환자들에게 제공할 수 있게 돼 매우 고무적이다.